Obesidade e genética: mais descobertas

Pesquisadores de UC San Francisco descrevem uma versão modificada de CRISPR, usada para aumentar a atividade de certos genes e prevenir a obesidade grave 

Da Redação | 01/2019

As causas genéticas da obesidade vem sendo cada vez mais discutidas e, a cada dia surgem novos resultados de estudos. Em um artigo publicado recentemente na revista Science, pesquisadores de UC San Francisco descrevem como uma versão modificada de CRISPR – as terapias CRISPR permitem que cientistas modifiquem genomas, sem cortar o DNA, com uma precisão nunca antes atingida, com eficiência e flexibilidade – usada para aumentar a atividade de certos genes e prevenir a obesidade grave em camundongos com mutações genéticas que os predispõem a extremo ganho de peso. É importante ressaltar que os pesquisadores alcançaram um controle de peso duradouro sem fazer uma única edição no genoma.

Embora o genoma humano contenha duas cópias de cada gene de um indivíduo, mãe e pai, os cientistas sabem de pelo menos 660 genes em que uma mutação em apenas uma cópia pode levar a doenças, algumas das quais são devastadoras. Uma dessas condições é a obesidade grave, que os autores do novo estudo utilizaram como modelo para desenvolver uma nova abordagem terapêutica para tratar esses distúrbios.

Mutações em uma única cópia de SIM1 ou MC4R – dois genes críticos para a regulação da fome e saciedade – são as mutações mais frequentemente observadas em indivíduos gravemente obesos. Quando ambas as cópias desses genes estão funcionando, as pessoas geralmente são capazes de gerenciar sua ingestão de alimentos. Mas mutações podem tornar uma cópia não funcional, forçando o corpo a confiar exclusivamente em uma única cópia de trabalho, o que, por si só, não sinaliza saciedade suficiente, deixando os indivíduos afetados com um apetite implacável. Como resultado, eles não podem controlar sua ingestão de alimentos e acabam gravemente obesos. Mas os recentes avanços na tecnologia CRISPR podem oferecer uma solução.

A tecnologia em questão é CRISPRa (a para ativação). Desenvolvido na UCSF, no laboratório de Jonathan Weissman, PhD, professor de farmacologia celular e molecular, o CRISPRa difere do CRISPR convencional na medida em que não faz cortes no genoma. Ele mantém o sistema de orientação da CRISPR, que pode ser programado para se adaptar a uma sequência específica de DNA, mas substitui a tesoura molecular por um botão de controle de volume. Quando CRISPRa encontra seu alvo, amplifica a atividade desse gene. Nenhuma edição é feita.

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Reconhecendo seu potencial, os pesquisadores criaram sistemas CRISPRa que visavam sequências que regulam a atividade do SIM1 ou do MC4R. Eles usaram um sistema de entrega viral para introduzir essas construções CRISPRa nas regiões de controle de fome do cérebro em camundongos que foram geneticamente modificados para ter apenas uma cópia funcional de um dos genes.

Os ratos que receberam as construções CRISPRa produziram mais SIM1 ou MC4R do que aqueles que não receberam. Além disso, as quantidades eram comparáveis ​​as que os ratos com duas cópias de trabalho desses genes normalmente produzem. Mais importante, o aumento da dose foi suficiente para evitar que os ratos se tornassem obesos.

Camundongos tratados com CRISPRa acabaram ficando 30 a 40% mais leves do que suas contrapartes não tratadas. Os efeitos também foram duradouros. Os pesquisadores monitoraram os ratos por dez meses – uma fração significativa do tempo de vida normal de um rato – e descobriram que aqueles que receberam um único tratamento com CRISPRa mantiveram um peso saudável durante o monitoramento.

Para os pesquisadores, os resultados demonstram que CRISPRa pode ser usado para aumentar a dosagem de genes em doenças que resultam da falta de uma cópia, fornecendo uma cura potencial para certas formas de obesidade, bem como centenas de outras doenças.

Os pesquisadores acreditam que poderiam ter alcançado resultados semelhantes usando o CRISPR para editar os genomas desses camundongos, mas eles argumentam que o CRISPRa tem uma série de vantagens sobre a versão padrão da tecnologia de edição genética.

Embora o CRISPR atinja sequências específicas de DNA, efeitos fora do alvo foram já observados. São necessários mais estudos para se chegar a conclusões e possíveis descobertas de tratamento

 

 

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