Imunoterapia ainda é revolução para poucos no tratamento do câncer

Avanços na última década são imensos, mas acesso ainda é restrito e caro

Por Aline Moura | 01/07/2019

Os primórdios dos estudos sobre a imunoterapia como mecanismo de ativação do sistema imunológico datam do século XIX. Mas foram nas duas últimas décadas que os avanços mais importantes nas pesquisas relacionadas ao linfócito T – o todo poderoso soldado da ativação de nossa defesa – e o tratamento de câncer começaram, de fato, a extrapolar as barreiras da pesquisa clínica e dos laboratórios.

Os resultados, desde então, têm sido surpreendentes. Em câncer de pulmão, um dos mais prevalentes na população mundial, e um dos mais letais, a sobrevida de pacientes de casos metastáticos já é o dobro dos que se submetem a tratamentos convencionais, como quimioterapia. Seguimentos de acompanhamento chegam a cinco anos sem vestígios da doença. “Tem um grupo que está sendo muito beneficiado, e que está virando sobrevivente de longa data. Hoje, estamos ficando mais à vontade para dizer que esses pacientes estão ficando curados”, comenta o oncologista clínico do A.C. Camargo Cancer Center, Helano Freitas.

Quando se trata de câncer, os médicos são reticentes em falar em cura, porque embora a chance de retorno diminua conforme o tempo passa, a doença pode voltar. Sabe-se que a maior parte das recidivas acontece nos primeiros cinco anos, e 80% delas vêm nos primeiros dois anos. Mais: pacientes que tiveram algum tipo de câncer apresentam maior chance de desenvolver um novo tumor. No entanto, há diversos fatores envolvidos no desenvolvimento da doença além da falha genética que leva ao colapso da capacidade imune do organismo, como hábitos de vida e condições do ambiente.

Histórico

A questão mais importante é: não há mais espaço para quimioterapia sozinha em tratamentos desse tipo de tumor (pulmão). A afirmação é de Helano Freitas, que faz um histórico para retratar o avanço das imunoterapias. Segundo ele, no fim da década de 80 e início dos 90, o conhecido Interferon – uma citocina que estimula seus respectivos receptores celulares a combater a replicação de fungos, vírus, bactérias e células tumorais – foi aprovado para o tratamento de melanoma. “Na minha residência, o tratamento padrão para melanoma era uma combinação de três quimioterapias, mais Interlucina II e Interferon-gama. A gente chamava de bioquimioterapia. Era uma catástrofe para os pacientes. Embora o princípio estivesse corretíssimo, porque Interferon e Interlucina fazem parte das vias que ativam o linfócito, os pacientes ganhavam oito, dez quilos em seis dias de internação, faziam febre, iam para a UTI. E fazíamos isso a cada 15, 20 dias, dependendo da patologia. E por que fazíamos? Porque 5% dos pacientes viravam os tais sobreviventes além da cura”, relembra.

De lá para cá, os avanços nos estudos permitiram o aprimoramento das drogas que interagem com as células T. Os cientistas se aprofundaram no entendimento do mecanismo de defesa, que é complexo. Por exemplo: nem todo tipo de tumor possui receptores de ativação. Portanto, a imunoterapia ainda não funciona para todos os tipos de câncer. E nem para todas as pessoas. Pode ser que dois pacientes com o mesmo tipo de câncer recebam o mesmo tratamento, e reajam de maneiras distintas. Mas, no caso do melanoma, um dos primeiros tipos a serem beneficiados pela imunoterapia, os números são animadores: inicialmente os tratamentos beneficiavam apenas 5% dos pacientes, com altos índices de toxicidade – até 80%. Depois, passou para 20%, com chance de toxicidade também de 20%. “Hoje, esse número de long survivors está entre 30% e 50%, e a toxicidade caiu para 10%. Melhoramos a eficácia e diminuímos a toxicidade. E está funcionando para mais tumores, não só para melanoma”, comemora Freitas.

A diretora médica de Oncologia da MSD Brasil, Márcia Datz Abadi, corrobora a notícia. Ela esteve no encontro anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019, realizado em Chicago, entre 31 de maio e 4 de junho. O evento é o mais importante da especialidade e, por isso, costuma ditar as tendências nos protocolos e tratamentos da doença. “Os dados mostram uma atualização de sobrevida global muito boa, especialmente para pacientes com câncer de pulmão, rim, cabeça e pescoço e melanoma. São tumores que possuem muitos linfócitos por perto, e nos quais a imunoterapia funciona sozinha, muitas vezes. Ou em conjunto com a quimioterapia”, relata.

Como funcionam

A diferença entre os tratamentos não se relaciona apenas com as taxas de sobreviventes. Na quimioterapia, o paciente é submetido a drogas que se conectam ao DNA, causando danos propositais às células, destruindo-as. O mecanismo funciona e pode curar. Mas os efeitos colaterais são grandes, porque os princípios estão em agredir as células cujo metabolismo foi detectado como acelerado. É como se o remédio fosse um soldado em nossa corrente sanguínea, que corre atrás de fugitivos em velocidade. O problema é que esse soldado não consegue distinguir quem corre para fugir ou quem corre simplesmente porque precisa correr, como as células do intestino, da pele, da imunidade e as germinativas, que normalmente se reproduzem em maior velocidade.

O mecanismo da imunoterapia é completamente diferente. De forma didática, é como se a célula tumoral tivesse o poder de enganar o sistema imunológico à sua volta, repleto de soldados anestesiados por algum tipo de feitiço. O sistema de defesa, inebriado, entende que não há ameaças e não reage. A medicação da imunoterapia funciona como um alerta para as células de defesa, avisando-as de que há problemas. É como se entrassem na corrente sanguínea como cães farejadores desvendando algo escondido. Após o aviso, o sistema imunológico acorda, se arma e parte para o ataque, colocando em funcionamento tudo o que ele sabe fazer para destruir invasores, sem que as células sadias sejam afetadas. Um dos problemas desse tipo de tratamento é ativar demais o sistema imunológico, causando excesso de trabalho ao exército de combate. “Mas a maioria dos eventos adversos da imunoterapia são manejáveis e reversíveis, com tratamento com corticoides”, conta Márcia Abadi.

Tratamentos

Na prática clínica, no Brasil, já há muitos medicamentos aprovados para imunoterapia. E também há estudos em andamento, situação em que muitos pacientes têm sido beneficiados. “Atendia a um homem, mais de 60 anos, câncer de pulmão, vindo de um tratamento terrível com quimioterapia. Apesar disso, o tumor se espalhou para a pleura. Ele veio ao meu consultório só para se despedir, disse que não queria mais se submeter aquele sofrimento. Falamos da imunoterapia para ele”, conta Helano Freitas. Na época, 2015, o A.C. Camargo estava com um programa de acesso expandido, uma vertente permitida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que está no meio do caminho entre a pesquisa e a prática clínica. “É quando a medicação já tem comprovação de segurança e eficácia, mas ainda não está sendo comercializada. Nesses casos, o fabricante pode fazer uma liberação daquele tratamento para um grupo de pessoas”, explica o médico. Na época, foram 250 pacientes beneficiados no Brasil, 37 no A.C. Camargo. Era janeiro de 2016. “Ele foi submetido a dois anos de imunoterapia. Hoje, é o período que se aplica. Ninguém sabe se é o período correto, se pode ser menos ou mais. A maioria dos estudos está fazendo por tempo indeterminado ou por dois anos. Fato é que estamos falando de um paciente que, em dezembro de 2015, estava pedindo para ir para casa morrer e hoje, depois de dois anos de imunoterapia e mais de um ano sem nenhum tratamento, está bem”, constata o médico.

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E há mais novidades: a imunoterapia cresce como primeira linha de tratamento. Especialmente naqueles tumores que possuem marcadores fortes de receptores, o que significa que podem responder bem. Estudos com adenocarcinoma de pulmão, por exemplo, mostram a diferença nos números: sobrevida de 40% dos pacientes submetidos à quimioterapia após um ano contra 50% de sobrevida entre aqueles que receberam imunoterapia. “Depois da quimio, a imuno tem menos chance de funcionar porque a qualidade da resposta do sistema imunológico é pior. Por outro lado, parece que a imuno também pode deixar as coisas melhores para a quimio, fazendo algo que a gente não sabe ainda exatamente o que é, mas que talvez entregue melhores resultados para a quimio”, sonda Freitas.

Acesso

Em maio último, a Anvisa anunciou a aprovação da primeira imunoterapia para tratar pacientes com câncer de mama triplo-negativo na fase metastática da doença. A indicação é fazer uso conjunto da imunoterapia atezolizumabe, do laboratório Roche, com a quimioterapia nab-paclitaxel. Os estudos mostraram redução de 38% no risco de progressão ou morte e ganho de 10 meses de sobrevida em pacientes com expressão do biomarcador PDL-1. Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), o tumor de mama é o que mais acomete as brasileiras, representando 29,5% da incidência e quase 60 mil novos casos ao ano. O triplo-negativo representa em torno de 15% deste total. Enquanto a taxa de morte por outros tipos gira em torno de 10%, a de triplo-negativo varia entre 30% e 40% em cinco anos.

No início do ano, em fevereiro, a Anvisa também aprovou a imunoterapia pembrolizumabe, da MSD, para tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin que recidivaram (quando a doença volta a aparecer após o término do tratamento) ou progrediram, após três ou mais linhas de tratamentos anteriores. No Brasil, são estimados 2.530 novos casos de linfoma de Hodgkin em 2019, segundo o INCA. À época do anúncio da aprovação, a MSD informou que, somente no Brasil, o medicamento está sendo pesquisado em mais de 37 ensaios clínicos, com cerca de 280 instituições envolvidas e mais de 650 pacientes em tratamento.

Além destes anúncios recentes, há inúmeros outros medicamentos de imunoterapia aprovados no Brasil, para tratar cânceres de diversos tipos: estômago, pulmão, rins, bexiga, pele, cabeça e pescoço. O problema tem sido o acesso. “Essa é uma realidade para o setor privado, o sistema público não tem acesso a imunoterapia. A não ser coisas pontuais, como a experiência de Barretos, por exemplo”, lamenta Helano Freitas. Segundo o médico, um tratamento com imunoterapia pode custar uma média de R$ 35 mil ao mês. “Por um lado, sob a perspectiva da ciência e do benefício dos pacientes, a incorporação é muito importante. Por outro lado, há o custo-efetividade. Imagina que você vai fazer a viagem da sua vida, e que ela vai te custar muito caro. E o agente de viagem diz: você tem 18% de chance da viagem ser fantástica, uns 35% de chance de ela ser mais ou menos e 40, 45% de chance de ser horrível e seu dinheiro ir para o lixo. Esses são os números de imunoterapia como segunda linha para câncer de pulmão. Só que não é uma viagem, é a luta pela vida”, resume.

O problema é que a aprovação pela Anvisa não significa incorporação nem do SUS e nem do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), instrumento que define o que os planos de saúde devem ou não pagar. Isso significa que embora as drogas sejam permitidas no país, não são disponibilizadas. O sistema público, em geral, demora mais tempo na incorporação. “A terapia-alvo trastuzumabe, por exemplo, para câncer de mama, foi aprovada para uso em 2002, 2003, e só foi disponibilizada essa década no SUS, com mais de dez anos de atraso”, aponta Freitas.

Em setembro de 2018, numa parceria inédita, o Hospital de Amor (antigo Hospital de Câncer de Barretos) e a farmacêutica MSD anunciaram a oferta da imunoterapia anti PD-1 para pacientes atendidos pelo SUS, naquela instituição, com câncer de pulmão e melanoma em estágios avançados. “É trágico saber que somente pacientes que possuem convênios ou acesso aos atendimentos privados conseguem realizar esse tratamento. E agora, pela primeira vez, os pacientes do SUS do Hospital de Amor terão acesso a uma medicação inovadora. É uma luz de esperança para que em pouco tempo mais pacientes possam ter acesso a esta medicação e todas as outras que hoje não estão disponíveis para os pacientes do SUS”, declarou, à época, Sérgio Serrano, oncologista clínico do Hospital de Amor.

Em maio deste ano, a MSD repetiu a ação, desta vez com a Fundação de Apoio ao Hemosc/Cepon (FAHECE), de Florianópolis, Santa Catarina. Anunciou a disponibilização do mesmo tratamento, desta vez somente para pacientes com melanoma. Maria Tereza Schoeller, diretora geral do CEPON, afirmou que a iniciativa só foi possível “porque adotamos protocolos de uso baseados em evidências científicas e critérios de elegibilidade de pacientes, procurando o melhor custo-benefício”.

Para Nicolas Villar, diretor de oncologia da farmacêutica MSD, os protocolos bem definidos de utilização são um caminho para a incorporação. “Acredito que podemos encontrar soluções que permitam o acesso à inovação no combate ao câncer”.

Do ponto de vista científico, ainda muitos avanços devem chegar, mas é preciso também aprimorar os tratamentos já disponíveis. “A gente precisa melhorar o acerto, saber para quem a gente dar melhor. Outra: esses preços precisam ser ajustados, de fato. Porque uma das coisas que define preço é tamanho de mercado, e a imunoterapia hoje é um mercado enorme. Todo mundo diz: vai baratear. Mas precisa baratear logo”, defende Helano Freitas.

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